Sau khi phục vụ quân đội tại binh chủng không quân ở Á châu trong Chiến tranh thế giới thứ hai, ông tốt nghiệp bằng cử nhân tại đại học Harvard vào năm 1947; ông đã theo học tại đại học Sorbonne vào năm 1947, 1948, và từ năm 1948 cho tới 1949 tại viện Institut d'Études Politiques de Paris. Sau đó ông bắt đầu sự nghiệp của mình trong ngành báo chí tại tờ báo Time hoạt động tại Paris vào năm 1950. Sau khi đảm nhiệm cả vùng Âu châu,Trung đông, và Phi châu (nơi ông làm trưởng phòng Bắc Phi vào năm 1958 – 1959), ông trở lại Á châu, nơi mà ông đã trải qua một phần lớn sự nghiệp đầy uy thế của mình.[1]
Ông đảm nhiệm vùng Á châu từ năm 1959 cho tới 1974 cho tờ Time, Life, tờ Saturday Evening Post, tờ London Observer, tờ Washington Post, và đài NBC News. Có mặt ở Việt Nam vào tháng 7 năm 1959 khi những người Mỹ đầu tiên bị giết chết,[2] ông tường thuật về cuộc chiến tranh Việt Nam về đủ phương diện. Điều này làm cho tên ông xuất hiện trong danh sách những đối thủ về chính trị của Nixon. Cũng trong lúc này ông bắt đầu viết về quyển sách Vietnam: A History được xuất bản vào năm 1983. Cuốn sách này được khen ngợi và đã bán rất chạy. Không giống như các cuốn sách, và phim về Việt Nam trong thập niên 60 và 70 mà chủ yếu tập trung tới vai trò của Mỹ và các hậu quả ở quốc nội cũng như ở hải ngoại, Karnow đề cập tới mọi khía cạnh của cuộc xung đột, cũng như truyền đạt về nền văn hóa và lịch sử của Việt Nam.
Ông chịu trách nhiệm về nội dung cho một bộ phim 13 phần của đài PBS Vietnam: A Television History, mà đã đoạt được 6 giải thưởng Emmy, một giải thưởng Peabody, George Polk, DuPont-Columbia. Vào năm 1990, Karnow đoạt được giải Pulitzer cho tác phẩm lịch sử cho quyển In Our Image: America's Empire in the Philippines của ông. Những cuốn sách khác ông viết bao gồm Mao and China: From Revolution to Revolution, mà được đề cử giải National Book Award; và Paris in the Fifties (1997), một hồi ký lịch sử về những kinh nghiệm của riêng ông khi đang sống tại Paris trong thập niên 1950.[3] Karnow cũng làm việc cho tờ The New Republic và King Features Syndicate.[4]